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Pramipexolo dicloridrato 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg e 1,5 mg Compresse informazioni sulla prescrizione DESCRIZIONE compresse di pramipexolo dicloridrato contengono pramipexolo, un agonista della dopamina nonergot. Il nome chimico del pramipexolo dicloridrato è (S) -2-ammino-4,5,6,7-tetraidro-6- (propilammino) benzothiazole dicloridrato monoidrato. La formula di struttura è: C 10 H 17 N3 S & middot; 2HCl & middot; H2O Peso molecolare: 302,27 Il pramipexolo dicloridrato è un bianco di sostanza in polvere di colore bianco. Fusione avviene nell'intervallo 296 & deg; C a 301 & deg; C, con decomposizione. Pramipexolo dicloridrato è superiore al 20% solubile in acqua, a circa 8% in metanolo, circa 0,5% in etanolo, e praticamente insolubile in diclorometano. compresse dicloridrato pramipexolo, per la somministrazione orale, contengono 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg o 1,5 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato. ingredienti inattivi costituiti da amido di mais, olio vegetale idrogenato, mannitolo, povidone e amido di mais pregelatinizzato. FARMACOLOGIA CLINICA Meccanismo di azione Il pramipexolo è un agonista della dopamina nonergot con elevato rispetto della specificità vitro e di attività intrinseca alla sottofamiglia D 2 dei recettori della dopamina, vincolante con maggiore affinità per D 3 che a D 2 o D 4 sottotipi di recettori. Malattia di Parkinson: L'esatto meccanismo di azione di pramipexolo come trattamento per la malattia di Parkinson è sconosciuta, anche se si ritiene essere correlato alla sua capacità di stimolare i recettori della dopamina nel corpo striato. Questa conclusione è supportata da studi elettrofisiologici su animali che hanno dimostrato che influenza pramipexolo striatali tassi firing neuronale attraverso l'attivazione dei recettori della dopamina nello striato e la sostanza nera, il sito di neuroni che inviano le proiezioni al corpo striato. La rilevanza di D 3 legame al recettore nella malattia di Parkinson è sconosciuta. farmacocinetica display pramipexolo farmacocinetica lineare sopra il range di dosaggio clinico. La sua emivita terminale è di circa 8 ore nei volontari sani giovani e di circa 12 ore nei volontari anziani (vedere farmacologia clinica Farmacocinetica in popolazioni speciali). Le concentrazioni allo steady-state vengono raggiunte entro 2 giorni di somministrazione. Assorbimento Il pramipexolo è rapidamente assorbito, raggiungendo concentrazioni di picco in circa 2 ore. La biodisponibilità assoluta di pramipexolo è superiore al 90%, indicando che è ben assorbito e subisce poco metabolismo presistemico. Il cibo non influenza il grado di assorbimento pramipexolo, anche se il tempo di concentrazione plasmatica massima (Tmax) è aumentata di circa 1 ora quando il farmaco viene assunto con un pasto. Distribuzione Pramipexolo è ampiamente distribuito, avente un volume di distribuzione di circa 500 L (coefficiente di variazione [CV] = 20%). Si tratta di circa il 15% legato alle proteine plasmatiche. Pramipexole distribuisce negli eritrociti come indicato da una eritrociti rapporto plasmatico di circa due. Metabolismo ed eliminazione L'emivita terminale del pramipexolo è di circa 8 ore nei volontari sani e 12 ore in volontari sani anziani. L'escrezione urinaria è la principale via di eliminazione pramipexolo, con il 90% di una dose di pramipexolo recuperata nelle urine, quasi tutti come invariato droga. percorsi non renale possono contribuire in minima parte a eliminazione pramipexolo, anche se non sono stati identificati metaboliti nel plasma o nelle urine. La clearance renale del pramipexolo è di circa 400 ml / min (CV = 25%), circa tre volte superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Così, pramipexolo è secreta dai tubuli renali, probabilmente da parte del sistema di trasporto cationico organico. Farmacocinetica in popolazioni speciali Poiché la terapia con le compresse di pramipexolo dicloridrato viene iniziata con una dose bassa e gradualmente verso l'alto titolato in base alla tollerabilità clinica per ottenere l'effetto terapeutico ottimale, aggiustamento della dose iniziale in base al sesso, peso, o l'età non è necessario. Tuttavia, l'insufficienza renale, che può causare una forte diminuzione nella capacità di eliminare pramipexolo, può richiedere un aggiustamento del dosaggio (vedere farmacologia clinica Insufficienza renale). Genere spazio Pramipexolo è inferiore di circa il 30% nelle donne rispetto agli uomini, ma la maggior parte di questa differenza può essere spiegata da differenze di peso corporeo. Non vi è alcuna differenza nella emivita tra maschi e femmine. Età spazio Pramipexolo diminuisce con l'età, come il tempo di dimezzamento e la clearance sono circa il 40% in più e il 30% in meno, rispettivamente, nei pazienti anziani (di età compresa tra 65 anni o più) rispetto ai giovani volontari sani (età inferiore ai 40 anni). Questa differenza è probabilmente dovuto alla ben nota riduzione della funzione renale con l'età, poiché la clearance pramipexolo è correlata con la funzione renale, misurata dalla clearance della creatinina (vedi farmacologia clinica Insufficienza renale). Persone affette da malattie di Parkinson Un confronto incrociato studio dei dati suggeriscono che la clearance di pramipexolo può essere ridotta di circa il 30% nei pazienti con malattia di Parkinson rispetto ai volontari sani anziani. La ragione di questa differenza sembra essere ridotta funzione renale nei pazienti con malattia di Parkinson, che possono essere legati alla loro salute generale più precario. La farmacocinetica di pramipexolo erano paragonabili tra l'inizio e avanzato pazienti con malattia di Parkinson. pediatrico La farmacocinetica di pramipexolo nella popolazione pediatrica non sono state valutate. Insufficienza epatica L'influenza dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di pramipexolo non è stato valutato. Poiché circa il 90% della dose recuperata viene escreta nelle urine come farmaco immodificato, insufficienza epatica, non ci si aspetterebbe di avere un effetto significativo sulla eliminazione pramipexolo. Insufficienza renale La clearance di pramipexolo è stata inferiore di circa il 75% nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina di circa 20 ml / min) e circa il 60% più bassa nei pazienti con insufficienza moderata (clearance della creatinina di circa 40 ml / min) rispetto ai volontari sani. Inoltre, ci sono voluti più tempo per raggiungere steady-state. Una dose iniziale e / o manutenzione inferiore può essere opportuno in questi pazienti (vedere PRECAUZIONI e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Nei pazienti con vari gradi di insufficienza renale, la clearance pramipexolo correla bene con clearance della creatinina. Pertanto, la clearance della creatinina può essere usato come predittore del grado di diminuzione della clearance pramipexolo. spazio Pramipexolo è estremamente basso nei pazienti in dialisi, come una quantità trascurabile di pramipexolo è stato rimosso con la dialisi. Si deve usare cautela quando si somministra pramipexolo a pazienti con malattia renale. STUDI CLINICI Morbo di Parkinson L'efficacia delle compresse dicloridrato pramipexolo nel trattamento della malattia di Parkinson è stata valutata in un programma di sviluppo multinazionale composta da sette studi randomizzati controllati. Tre sono stati condotti in pazienti con malattia di Parkinson che non ricevevano concomitante con levodopa e quattro sono stati condotti in pazienti con malattia di Parkinson avanzata che ricevevano contemporaneamente levodopa. Tra questi sette studi, tre studi forniscono la prova più persuasiva di efficacia di pramipexolo nella gestione dei pazienti con malattia di Parkinson che erano e non ancora trattati con levodopa concomitante. Due di questi tre studi i pazienti con malattia di Parkinson iscritti (che non ricevono levodopa), e uno pazienti con malattia di Parkinson avanzata che ricevevano dose massima tollerata di levodopa iscritti. In tutti gli studi, la Unified Disease Rating Scale di Parkinson (UPDRS), o uno o più dei suoi capitoli, servito come misura di valutazione outcome primario. La UPDRS è una quattro parti multi-punto scala di valutazione destinato a valutare mentazione (parte I), Activities of Daily Living (ADL) (parte II), le prestazioni del motore (parte III), e le complicazioni della terapia (parte IV). Parte II della UPDRS contiene 13 domande relative a ADL, che sono segnati da 0 (normale) a 4 (gravità massima) per un (peggiore) punteggio massimo di 52. Parte III del UPDRS contiene 27 domande (14 articoli) e è segnato come descritto per la parte II. È stato progettato per valutare la gravità dei risultati del motore cardinale nei pazienti con malattia di Parkinson (ad esempio tremore, rigidità, bradicinesia, instabilità posturale, ecc), ha segnato per le diverse regioni del corpo, e ha un (peggiore) punteggio massimo di 108. Studi in pazienti con malattia di Parkinson I pazienti (n = 599) in due studi di fase precoce della malattia di Parkinson avevano una durata media della malattia di 2 anni, limitata o nessuna precedente esposizione alla levodopa (generalmente nessuno nei precedenti 6 mesi), e non stavano vivendo il & quot; on-off & quot ; fenomeno e discinesia caratteristico fasi successive della malattia. Uno dei due studi precoce della malattia di Parkinson (N = 335) è stato un doppio cieco, controllato con placebo, studio parallelo costituito da 7 settimane di aumento della dose e un periodo di mantenimento di 6 mesi. I pazienti potrebbero essere in selegilina, anticolinergici, o entrambi, ma non potevano essere prodotti a base di levodopa o amantadina. I pazienti sono stati randomizzati a compresse dicloridrato pramipexolo o placebo. I pazienti trattati con compresse di pramipexolo dicloridrato avevano una dose iniziale giornaliera di 0,375 mg e sono stati titolati per una dose massima tollerata, ma non superiore a 4,5 mg / die in tre dosi divise. Al termine del periodo di mantenimento 6 mesi, il miglioramento medio dal basale da parte UPDRS II (ADL) punteggio totale è stato di 1,9 nel gruppo trattato con compresse di pramipexolo dicloridrato e -0.4 nel gruppo placebo, una differenza che era statisticamente significativa. Il miglioramento medio dal basale del punteggio totale UPDRS parte III era 5.0 nel gruppo trattato con compresse di pramipexolo dicloridrato e -0.8 nel gruppo placebo, una differenza che è stato anche statisticamente significativo. Una differenza statisticamente significativa tra i gruppi a favore di compresse dicloridrato pramipexolo è stato osservato che inizia alla settimana 2 del UPDRS II (dose massima 0,75 mg / die) e alla settimana 3 della parte UPDRS III (dose massima di 1,5 mg / die). Il secondo studio precoce della malattia di Parkinson (N = 264) è stato un doppio cieco, controllato con placebo, studio parallelo costituito da un periodo di sei settimane di dose-escalation e di un periodo di mantenimento di 4 settimane. I pazienti potrebbero essere in selegilina, gli anticolinergici, l'amantadina, o qualsiasi combinazione di questi, ma non potevano essere prodotti a base di levodopa. I pazienti sono stati randomizzati a 1 di 4 dosi fisse di pramipexolo compresse dicloridrato (1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg o 6 mg al giorno) o placebo. Al termine del periodo di mantenimento di 4 settimane, il miglioramento medio dal basale del punteggio totale UPDRS parte II era 1,8 nei pazienti trattati con le compresse di pramipexolo dicloridrato, indipendentemente dal gruppo con il dosaggio assegnato, e 0,3 nei pazienti trattati con placebo. Il miglioramento medio dal basale del punteggio totale UPDRS parte III, è stata del 4,2 nei pazienti trattati con compresse di pramipexolo dicloridrato e 0,6 nei pazienti trattati con placebo. Nessuna relazione dose-risposta è stata dimostrata. I tra il trattamento differenze su entrambe le parti del UPDRS erano statisticamente significative a favore di compresse dicloridrato pramipexolo per tutte le dosi. Non sono state rilevate differenze di efficacia sulla base di età o di genere. Ci sono stati troppo pochi pazienti non caucasici per valutare l'effetto della razza. I pazienti trattati con selegilina o anticolinergici hanno risposte simili ai pazienti non trattati con questi farmaci. Gli studi nei pazienti con malattia di Parkinson avanzata Nello studio di malattia avanzato di Parkinson, le valutazioni primari erano le UPDRS e quotidiani diari che quantificabili quantità di & quot; su & quot; e & quot; fuori & quot; tempo. I pazienti nello studio della malattia del Parkinson avanzata (N = 360) ha avuto una durata media della malattia di 9 anni, era stato esposto a levodopa per lunghi periodi di tempo (media 8 anni), usato levodopa concomitante durante il processo, e aveva & quot; on - off & quot; periodi. studio sulla malattia di Parkinson L'avanzato stato un doppio cieco, controllato con placebo, studio parallelo costituito da un periodo di sette settimane di dose-escalation e di un periodo di mantenimento di 6 mesi. I pazienti sono stati tutti trattati con prodotti a base di levodopa concomitanti e potrebbe inoltre essere in selegilina concomitanti, gli anticolinergici, l'amantadina, o qualsiasi combinazione. I pazienti trattati con compresse dicloridrato pramipexolo avevano una dose iniziale di 0,375 mg / giorno e sono stati titolati per una dose massima tollerata, ma non superiore a 4,5 mg / die in tre somministrazioni. A volte selezionati durante il periodo di mantenimento 6 mesi, i pazienti è stato chiesto di registrare la quantità di & quot; fuori, & quot; & Quot; su, & quot; o & quot; avanti con discinesia & quot; volta al giorno per diversi giorni sequenziali. Al termine del periodo di mantenimento 6 mesi, il miglioramento medio dal basale del punteggio totale UPDRS parte II era 2,7 nel gruppo trattato con compresse di pramipexolo dicloridrato e 0.5 nel gruppo placebo, una differenza che era statisticamente significativa. Il miglioramento medio dal basale del punteggio totale UPDRS parte III, è stato del 5,6 nel gruppo trattato con compresse di pramipexolo dicloridrato e 2.8 nel gruppo placebo, una differenza che era statisticamente significativa. Una differenza statisticamente significativa tra i gruppi a favore di compresse dicloridrato pramipexolo è stato visto alla settimana 3 della UPDRS parte II (dose massima di 1,5 mg / die) e alla settimana 2 del dispositivo UPDRS III (dose massima 0,75 mg / die). riduzione del dosaggio di levodopa è stato permesso nel corso di questo studio, se discinesia (o allucinazioni) sviluppati; riduzione del dosaggio di levodopa si è verificato nel 76% dei pazienti trattati con le compresse di pramipexolo dicloridrato contro il 54% dei pazienti trattati con placebo. In media, la dose di levodopa è stato ridotto del 27%. Il numero medio di & quot; fuori & quot; ore al giorno durante al basale era di 6 ore per entrambi i gruppi di trattamento. Durante tutto il processo, i pazienti trattati con pramipexolo dicloridrato avevano una media di 4 & quot; fuori & quot; ore al giorno, mentre i pazienti trattati con placebo hanno continuato a subire 6 & quot; fuori & quot; ore al giorno. Non sono state rilevate differenze di efficacia sulla base di età o di genere. Ci sono stati troppo pochi pazienti non caucasici per valutare l'effetto della razza. INDICAZIONI E USO Morbo di Parkinson compresse di pramipexolo dicloridrato sono indicati per il trattamento dei segni e dei sintomi della malattia di Parkinson idiopatica. L'efficacia delle compresse dicloridrato pramipexolo è stata dimostrata in studi randomizzati e controllati in pazienti con malattia di Parkinson che non stavano ricevendo terapia concomitante con levodopa, così come nei pazienti con malattia avanzata sulla levodopa concomitante (vedi STUDI CLINICI). CONTROINDICAZIONI compresse di pramipexolo dicloridrato sono controindicati nei pazienti che hanno dimostrato ipersensibilità al farmaco o ai suoi componenti. AVVERTENZE Addormentarsi Durante Activities of Daily Living I pazienti trattati con compresse di pramipexolo dicloridrato hanno riferito addormentarsi mentre era impegnato nelle attività della vita quotidiana, compreso il funzionamento dei veicoli a motore che a volte ha provocato incidenti. Anche se molti di questi pazienti hanno sonnolenza, mentre su tavolette dicloridrato pramipexolo, un po 'percepito che non avevano segni premonitori come sonnolenza eccessiva, e credeva che fossero allerta immediatamente prima dell'evento. Alcuni di questi eventi erano stati segnalati più tardi un anno dopo l'inizio del trattamento. Sonnolenza è un evento comune nei pazienti trattati con compresse di pramipexolo dicloridrato a dosi superiori a 1,5 mg / die (0,5 mg TID) per la malattia di Parkinson. Molti esperti clinici ritengono che addormentarsi mentre era impegnato nelle attività della vita quotidiana si verifica sempre in una cornice di sonnolenza preesistente, anche se i pazienti non possono dare una tale storia. Per questo motivo, i medici devono rivalutare continuamente pazienti per i sonnolenza o sonnolenza, soprattutto perché alcuni degli eventi si verificano anche dopo l'inizio del trattamento. I medici devono anche essere consapevoli che i pazienti possono non riconoscere sonnolenza o sonnolenza fino direttamente interrogato circa sonnolenza o sonnolenza durante le attività specifiche. Prima di iniziare il trattamento con compresse dicloridrato pramipexolo, i pazienti devono essere informati del potenziale per sviluppare sonnolenza e specificamente chiesto fattori che possono aumentare il rischio con le compresse di dicloridrato pramipexolo come farmaci concomitanti sedativo, la presenza di disturbi del sonno, e farmaci concomitanti che aumentano pramipexolo I livelli plasmatici (per esempio cimetidina - vedi PRECAUZIONI, interazioni farmacologiche). Se un paziente sviluppa notevole sonnolenza diurna o episodi di addormentarsi durante le attività che richiedono la partecipazione attiva (ad esempio le conversazioni, mangiare, ecc), compresse dicloridrato pramipexolo deve normalmente essere interrotti. Se si decide di continuare le compresse di pramipexolo dicloridrato, i pazienti devono essere avvisati di non guidare ed evitare altre attività potenzialmente pericolose. Mentre la riduzione della dose riduce chiaramente il grado di sonnolenza, non vi sono informazioni sufficienti per stabilire che la riduzione della dose eliminerà episodi di addormentarsi mentre era impegnato nelle attività della vita quotidiana. ipotensione sintomatica agonisti della dopamina, in studi clinici e l'esperienza clinica, sembrano alterano la regolazione sistemica della pressione arteriosa, con conseguente ipotensione ortostatica, specialmente durante l'escalation della dose. pazienti con malattia di Parkinson, in aggiunta, sembrano avere una ridotta capacità di rispondere ad una sfida ortostatica. Per queste ragioni, pazienti con malattia sia di Parkinson in trattamento con agonisti dopaminergici normalmente richiedono un attento monitoraggio per i segni e sintomi di ipotensione ortostatica, specialmente durante l'escalation della dose, e devono essere informati di questo rischio (vedi PRECAUZIONI, Informazioni per i pazienti (vedi anche paziente Foglietto illustrativo )). Negli studi clinici di pramipexolo, però, e nonostante gli effetti ortostatici chiare in volontari sani, l'incidenza di clinicamente significativo ipotensione ortostatica non era maggiore tra quelli assegnati alle compresse dicloridrato pramipexolo rispetto fra quelli assegnati al placebo. Questo risultato, soprattutto con dosi più utilizzati nella malattia di Parkinson, è chiaramente inatteso alla luce della precedente esperienza con i rischi della terapia agonista della dopamina. Anche se questo dato potrebbe riflettere una proprietà unica di pramipexolo, potrebbe anche essere spiegata con le condizioni dello studio e la natura della popolazione arruolati negli studi clinici. I pazienti sono stati molto attentamente titolati, e sono stati esclusi i pazienti con malattia cardiovascolare attiva o significativa ipotensione ortostatica al basale. allucinazioni Nei tre studi clinici in doppio cieco controllati con placebo in fase precoce della malattia di Parkinson, le allucinazioni sono state osservate nel 9% (35 su 388) dei pazienti trattati con compresse di pramipexolo dicloridrato, contro il 2,6% (6 su 235) dei pazienti trattati con placebo. Nei quattro studi in doppio cieco, controllati con placebo nella malattia di Parkinson avanzata, in cui i pazienti hanno ricevuto pramipexolo compresse dicloridrato e levodopa concomitante, allucinazioni sono state osservate nel 16,5% (43 su 260) dei pazienti trattati con compresse di pramipexolo dicloridrato rispetto al 3,8% (10 di 264) dei pazienti trattati con placebo. Le allucinazioni erano di gravità sufficiente a causare l'interruzione del trattamento nel 3,1% dei pazienti con malattia di Parkinson primi anni e il 2,7% dei pazienti con malattia di Parkinson avanzato rispetto a circa il 0,4% dei pazienti trattati con placebo in entrambe le popolazioni. Età sembra aumentare il rischio di allucinazioni attribuibili a pramipexolo. Nei primi pazienti con malattia di Parkinson, il rischio di allucinazioni era 1,9 volte maggiore rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 65 anni e 6,8 volte maggiore rispetto al placebo nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Nei avanzate pazienti con malattia di Parkinson, il rischio di allucinazioni è stata di 3,5 volte maggiore rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 65 anni e 5,2 volte maggiore rispetto al placebo nei pazienti di età superiore ai 65 anni. PRECAUZIONI rabdomiolisi Un singolo caso di rabdomiolisi è verificato in un di 49 anni di sesso maschile con la malattia di Parkinson trattati con compresse di pramipexolo dicloridrato. Il paziente è stato ricoverato in ospedale con una CPK elevata (10.631 UI / L). I sintomi si sono risolti con la sospensione del farmaco. Renale Dal momento che pramipexolo è eliminata attraverso i reni, si deve usare cautela nel prescrivere compresse di pramipexolo dicloridrato per i pazienti con insufficienza renale (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). discinesia compresse dicloridrato pramipexolo possono potenziare gli effetti collaterali dopaminergici della levodopa e possono causare o esacerbare discinesia preesistente. Diminuendo la dose di levodopa può migliorare questo effetto collaterale. Patologia retinica nel ratto albino sono stati osservati cambiamenti patologici (degenerazione e la perdita di cellule fotorecettori) nella retina dei ratti albini in studio di cancerogenicità di 2 anni. Mentre degenerazione retinica non è stato diagnosticato in ratti pigmentati trattati per 2 anni, un assottigliamento dello strato nucleare esterno della retina è leggermente maggiore nei ratti trattati con farmaco rispetto ai controlli. Valutazione delle retine di topi albini, scimmie e cavie non ha rivelato cambiamenti simili. Il potenziale importanza di questo effetto negli esseri umani non è stata stabilita, ma non può essere trascurato a causa dell'interruzione di un meccanismo che è universalmente presente nei vertebrati (cioè disco spargimento) potrebbe essere coinvolta (vedi tossicologia animale). Eventi segnalati mediante dopaminergici Therapy Sebbene gli eventi elencati di seguito non sono stati riportati in associazione con l'uso di pramipexolo nel suo programma di sviluppo, sono associati con l'uso di altri farmaci dopaminergici. L'incidenza prevista di questi eventi, tuttavia, è così bassa che anche se pramipexolo causato questi eventi a tassi simili a quelli attribuibili ad altre terapie dopaminergici, sarebbe improbabile che anche un singolo caso sarebbe avvenuto in una coorte di dimensioni esposto a pramipexolo negli studi fino ad oggi. Ritiro-Emergent Iperpiressia e confusione Anche se non segnalato con pramipexolo nel programma di sviluppo clinico, un complesso di sintomi che assomiglia alla sindrome neurolettica maligna (caratterizzata da temperatura elevata, rigidità muscolare, alterazione della coscienza, e instabilità autonomica), con nessuna altra eziologia evidente, è stata riportata in associazione con la dose rapida la riduzione, il ritiro, o modifiche della terapia antiparkinson. Complicazioni fibrotiche Anche se non segnalato con pramipexolo nel programma di sviluppo clinico, i casi di fibrosi retroperitoneale, infiltrati polmonari, versamento pleurico, e l'ispessimento pleurico, pericardite e valvulopatia cardiaca sono stati riportati in alcuni pazienti trattati con agenti dopaminergici derivati. Mentre queste complicanze possono regredire quando il farmaco viene interrotto, completa risoluzione non si verifica sempre. Sebbene tali reazioni avverse siano considerate dipendenti dalla struttura ergolinica di questi composti, se altri agonisti della dopamina, nonergot derivati può essere causa è sconosciuta. Un piccolo numero di segnalazioni sono state ricevute delle possibili complicanze fibrotiche, tra cui la fibrosi peritoneale, fibrosi pleurica, fibrosi polmonare e nell'esperienza post-marketing per il pramipexolo. Anche se la prova non è sufficiente a stabilire una relazione causale tra pramipexolo e queste complicanze fibrotiche, un contributo di pramipexolo non può essere completamente esclusa in rari casi. Melanoma Studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti con malattia di Parkinson hanno un rischio più elevato (da 2 a circa 6 volte superiore) di sviluppare il melanoma rispetto alla popolazione generale. Se l'aumento del rischio osservato è dovuto al morbo di Parkinson o di altri fattori, come i farmaci usati per trattare il morbo di Parkinson, non è chiaro. Per le ragioni sopra esposte, pazienti e fornitori sono invitati a monitorare melanomi frequentemente e con regolarità quando si utilizzano compresse dicloridrato pramipexolo per qualsiasi indicazione. Idealmente, gli esami della pelle periodici devono essere effettuate solo da personale adeguatamente qualificato (ad esempio dermatologi). Informazioni per i pazienti (vedi anche Package paziente Insert) I pazienti devono essere istruiti a prendere solo le compresse dicloridrato pramipexolo come prescritto. I pazienti devono essere avvertiti agli effetti sedativi potenziali associati con le compresse di pramipexolo dicloridrato, tra cui sonnolenza e la possibilità di addormentarsi mentre era impegnato nelle attività della vita quotidiana. Dal momento che la sonnolenza è un evento avverso frequente con conseguenze potenzialmente gravi, i pazienti devono né guidare una macchina né impegnarsi in altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non hanno acquisito sufficiente esperienza con le compresse di pramipexolo dicloridrato per valutare se sia o non incide sulla loro prestazioni mentali e / o del motore negativamente . I pazienti devono essere informati che se aumenta la sonnolenza o nuovi episodi di addormentarsi durante le attività della vita quotidiana (ad esempio guardare la televisione, passeggero in una macchina, etc.) sono esperti in qualsiasi momento durante il trattamento, non devono guidare o partecipare ad attività potenzialmente pericolose fino a quando non hanno contattato il loro medico. A causa di possibili effetti additivi, occorre raccomandare attenzione quando i pazienti assumono altri farmaci sedativi o alcool in associazione a pramipexolo compresse dicloridrato e durante l'assunzione di farmaci concomitanti che aumentano i livelli plasmatici di pramipexolo (ad esempio cimetidina). I pazienti devono essere informati che possono verificarsi allucinazioni e che gli anziani sono a più alto rischio rispetto ai pazienti più giovani con malattia di Parkinson. Ci sono state segnalazioni di pazienti che stimoli intensi a giocare, aumento impulsi sessuali, e di altri stimoli intensi e l'incapacità di controllare questi impulsi durante l'assunzione di uno o più dei farmaci che aumentano il tono dopaminergico centrale, che sono generalmente utilizzati per il trattamento del morbo di Parkinson malattia, tra cui pramipexolo dicloridrato. Anche se non è dimostrato che i farmaci hanno causato questi eventi, questi impulsi sono stati segnalati per essersi fermato in alcuni casi, quando la dose è stata ridotta o il farmaco è stato fermato. I medici devono chiedere pazienti circa lo sviluppo di nuovi o maggiori impulsi di gioco d'azzardo, impulsi sessuali o altri stimoli durante il trattamento con pramipexolo dicloridrato. I pazienti devono informare il proprio medico se esperienza di gioco nuove o maggiori sollecita, sono aumentate impulsi sessuali o altri stimoli intensi durante l'assunzione di pramipexolo dicloridrato. I medici devono prendere in considerazione la riduzione del dosaggio o l'arresto del farmaco, se un paziente sviluppa tali impulsi durante l'assunzione di pramipexolo dicloridrato. I pazienti possono sviluppare posturale (ortostatica) ipotensione, con o senza sintomi quali vertigini, nausea, svenimenti o black-out, e, a volte, sudorazione. L'ipotensione può verificarsi più frequentemente durante la terapia iniziale. Di conseguenza, i pazienti devono essere avvertiti contro salire rapidamente dopo la seduta o sdraiata, soprattutto se sono state facendo così per periodi prolungati e soprattutto all'inizio del trattamento con le compresse di pramipexolo dicloridrato. Poiché il potenziale teratogeno di pramipexolo non è stata completamente stabilita in animali da laboratorio, e perché l'esperienza nell'uomo è limitata, i pazienti devono essere avvisati di informare i loro medici in caso di gravidanza o intendono intraprendere una gravidanza durante la terapia (vedi PRECAUZIONI, la gravidanza). A causa della possibilità che pramipexolo può essere escreto nel latte materno, i pazienti devono essere avvisati di informare i loro medici se hanno intenzione di allattare al seno o l'allattamento al seno un bambino. Se i pazienti sviluppano la nausea, essi devono essere informati che l'assunzione di pramipexolo con il cibo può ridurre la comparsa di nausea. Test di laboratorio Durante lo sviluppo di compresse dicloridrato pramipexolo Non sono state osservate anomalie sistematiche su test di laboratorio di routine. Pertanto, è offerto senza indicazioni specifiche per quanto riguarda il monitoraggio di routine; il praticante mantiene la responsabilità di determinare il modo migliore per monitorare il paziente nella sua cura. Interazioni farmacologiche Carbidopa / levodopa Carbidopa / levodopa non ha influenzato la farmacocinetica di pramipexolo in volontari sani (n = 10). Pramipexolo non ha alterato il grado di assorbimento (AUC) o l'eliminazione di carbidopa / levodopa, anche se ha causato un aumento levodopa C max di circa il 40% e una diminuzione della T max da 2,5 a 0,5 ore. selegiline Nei volontari sani (n = 11), selegilina non ha influenzato la farmacocinetica di pramipexolo. amantadina analisi farmacocinetica di popolazione suggeriscono che l'amantadina può leggermente diminuire la clearance orale di pramipexolo. cimetidina Cimetidina, un noto inibitore della secrezione tubulare renale di basi organiche attraverso il sistema di trasporto dei cationi, ha causato un aumento del 50% pramipexolo AUC e un aumento del 40% nel tempo di dimezzamento (N = 12). probenecid Probenecid, un noto inibitore della secrezione tubulare renale di acidi organici attraverso il trasportatore anionico, non ha notevolmente influenzato la farmacocinetica pramipexolo (N = 12). Altri farmaci eliminati Via renale secrezione analisi farmacocinetica di popolazione suggerisce che la somministrazione concomitante di farmaci che vengono secreti dal sistema di trasporto dei cationi (ad esempio cimetidina, ranitidina, diltiazem, triamterene, verapamil, chinidina e il chinino) diminuisce la clearance orale di pramipexolo di circa il 20%, mentre quelli secreti dal anionico sistema di trasporto (ad esempio cefalosporine, penicilline, indometacina, idroclorotiazide e clorpropamide) sono suscettibili di avere poco effetto sulla clearance orale di pramipexolo. CYP Interazioni Gli inibitori di enzimi del citocromo P450 non sarebbero tali da arrecare pregiudizio eliminazione pramipexolo perché pramipexolo non è apprezzabile metabolizzato da questi enzimi in vivo o in vitro. Il pramipexolo non inibisce gli enzimi CYP CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, e CYP3A4. L'inibizione del CYP2D6 è stata osservata con un apparente Ki di 30 & micro; M, che indica che il pramipexolo non inibisce gli enzimi CYP a concentrazioni plasmatiche osservate dopo la dose clinica di 4,5 mg / die (1,5 mg TID). antagonisti della dopamina Dal momento che pramipexolo è un agonista della dopamina, è possibile che gli antagonisti della dopamina, quali i neurolettici (fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni) o la metoclopramide, possono diminuire l'efficacia delle compresse dicloridrato pramipexolo. Droga / Interazioni di test di laboratorio Non ci sono interazioni note tra pramipexolo compresse dicloridrato e prove di laboratorio. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Due studi di carcinogenesi anno con il pramipexolo sono stati condotti in topi e ratti. Pramipexolo è stato somministrato nella dieta per CHBB: topi NMRI a dosi di 0,3, 2, e 10 mg / kg / die [0.3, 2.2, e 11 volte la dose massima raccomandata nell'uomo [MRHD di 1,5 mg TID su / m base mg 2). Pramipexolo è stato somministrato nella dieta di ratti Wistar a 0,3, 2, e 8 mg / kg / die (AUC plasmatici erano 0,3, 2,5 e 12,5 volte l'AUC nell'uomo alla MRHD). Non ci sono significativi aumenti di tumori si sono verificati in entrambe le specie. Il pramipexolo non è risultato mutageno o clastogenico in una batteria di test, tra cui in vitro test di Ames, V79 test di mutazione genica per i mutanti HGPRT, test di aberrazione cromosomica in cellule ovariche di criceto cinese, e in vivo test del micronucleo. In studi sulla fertilità ratto, pramipexolo alla dose di 2,5 mg / kg / giorno (5 volte la MRHD in base ai mg / m 2), cicli di estro prolungati e l'impianto inibita. Questi effetti sono stati associati con una riduzione dei livelli sierici di prolattina, un ormone necessario per l'impianto e la manutenzione di gravidanza precoce nei ratti. Gravidanza Effetti teratogeni Gravidanza categoria C Quando pramipexolo è stato dato a ratti femmina durante la gravidanza, l'impianto è stato inibito alla dose di 2,5 mg / kg / die (5 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) su base mg / m 2). La somministrazione di 1,5 mg / kg / giorno di pramipexolo a ratte gravide durante il periodo dell'organogenesi (giorno di gestazione 7 a 16) risulta in un'alta incidenza di riassorbimento totale di embrioni. L'AUC plasmatica nei ratti a questa dose è stata 4 volte l'AUC nell'uomo alla MRHD. Questi risultati si pensa siano causa della prolattina effetto di pramipexolo abbassamento, dal momento che la prolattina è necessaria per l'impianto e la manutenzione di gravidanza precoce nei ratti (ma non conigli o esseri umani). A causa della gravidanza disagi e perdita precoce dell'embrione in questi studi, il potenziale teratogeno di pramipexolo potrebbe non essere adeguatamente valutato. Le madri che allattano Non è noto se il farmaco venga escreto nel latte umano. uso pediatrico Usa Geriatric REAZIONI AVVERSE Morbo di Parkinson Allo stesso modo, le frequenze citate non possono essere confrontati con i dati ottenuti da altre indagini cliniche che coinvolgono diversi trattamenti, utilizza e gli investigatori. La frequenza di questi eventi era generalmente 2 volte superiore rispetto al placebo per dosi pramipexolo superiori al 3 mg / die. Allo stesso modo, le frequenze citate non possono essere confrontati con i dati ottenuti da altre indagini cliniche che coinvolgono diversi trattamenti, utilizza e gli investigatori. Generale Patologie del sistema emolinfopoietico patologie cardiache Patologie dell'orecchio e del labirinto patologie dell'occhio Disturbi gastrointestinali patologie epatobiliari Disturbi del sistema immunitario Disturbi del metabolismo e della nutrizione Patologie del sistema nervoso Disordini mentali Patologie renali e urinarie sistema riproduttivo e della mammella Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Cute e del tessuto sottocutaneo patologie vascolari Post-Marketing Experience Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. DROGA abuso e dipendenza SOVRADOSAGGIO Non vi è esperienza diretta di un sovradosaggio. DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Morbo di Parkinson Tuttavia, nello stesso studio a dose fissa, i seguenti eventi avversi sono stati la dose correlati: posturale ipotensione, nausea, costipazione, sonnolenza, e l'amnesia. La frequenza di questi eventi era generalmente 2 volte superiore rispetto al placebo per dosi pramipexolo superiori al 3 mg / die. L'incidenza della sonnolenza riportati con pramipexolo alla dose di 1,5 mg / giorno era paragonabile al placebo. In uno studio controllato nella malattia di Parkinson avanzata, il dosaggio di levodopa è stato ridotto in media del 27% rispetto al basale. FORNITURA TENERE QUESTA E tutti i farmaci FUORI DALLA PORTATA DEI BAMBINI. Distribuire in un contenitore stretto resistente alla luce come definito nel USP, con chiusura a prova di bambino (come richiesto). Conservare a 20 & ordm; a 25 & ordm; C (68 & ordm; a 77 & ordm; F) [Cfr USP Controlled temperatura ambiente]. Proteggere dalla luce. Sellersville, PA 18960 Questo opuscolo non prende il posto di parlare con il medico circa la sua condizione medica o il trattamento. Alcuni pazienti non si sentono assonnati, prima si addormentarono durante la guida. Si potrebbe addormentarsi senza alcun preavviso. ha problemi ai reni. incinta o sta pianificando una gravidanza. sono l'allattamento al seno. Si consiglia di non fare entrambe le cose. bere alcolici. Informi il medico di tutti i farmaci che si prendono, tra prescrizione e farmaci non soggetti a prescrizione, vitamine e integratori a base di erbe. Saltare la dose dimenticata e prenda la dose normale prossimo. addormentarsi durante le normali attività quotidiane. bassa pressione sanguigna quando ci si siede o alzarsi rapidamente. allucinazioni. Conservare a 20 & deg; a 25 & deg; Proteggere dalla luce. Potrebbe essere pericoloso. Ingrediente attivo: pramipexolo dicloridrato monoidrato Sellersville, PA 18960
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