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Prandin Prandin & reg; (Repaglinide) è un farmaco orale ipoglicemizzante della classe glinidi utilizzato nella gestione del diabete mellito tipo 2 (noto anche come diabete dipendente mellito non insulino-o NIDDM). Repaglinide, S (+) 2-etossi-4 (2 ((3-metil-1- (2- (1-piperidinil) fenil) - butil) amino) -2-ossoetil) benzoico, è correlato chimicamente al orale secretagoghi dell'insulina sulfoniluree. La formula di struttura è come illustrato di seguito: Repaglinide è una polvere di colore biancastro con molecolare formula C 27 H 36 N 2 O 4 e un peso molecolare di 452,6. compresse Prandin contengono 0,5 mg, 1 mg o 2 mg di repaglinide. Inoltre ogni compressa contiene i seguenti eccipienti: calcio idrogeno fosfato (anidro), cellulosa microcristallina, amido di mais, poliacrilina potassio, povidone, glicerolo (85%), magnesio stearato, meglumina, e Polossamero. Le compresse da 1 mg e 2 mg contengono ossidi di ferro (giallo e rosso, rispettivamente) come coloranti. Prandin - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione Repaglinide abbassa i livelli di glucosio nel sangue stimolando il rilascio di insulina da parte del pancreas. Questa azione è dipende dal funzionamento delle beta (e szlig;) cellule delle isole pancreatiche. rilascio di insulina è il glucosio-dipendente e diminuisce a basse concentrazioni di glucosio. La repaglinide chiude i canali del potassio ATP-dipendenti del & szlig; - cell membrana legandosi a siti caratterizzabile. Questo blocco dei canali del potassio depolarizza l'& szlig; - cell, che provoca l'apertura dei canali del calcio. L'aumento del flusso di calcio stimola la secrezione di insulina. Il meccanismo di canale ionico è altamente tessuto selettiva con bassa affinità per il cuore e muscolo scheletrico. farmacocinetica Assorbimento: Dopo la somministrazione orale, repaglinide è rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Dopo dosi singole e multiple per via orale in soggetti sani o in pazienti, di picco livelli plasmatici del farmaco (Cmax) si verificano entro 1 ora (T max). Repaglinide è rapidamente eliminata dal flusso sanguigno con una emivita di circa 1 ora. La biodisponibilità assoluta media è del 56%. Quando la repaglinide è stata data con il cibo, la media T max non è stato modificato, ma la Cmax e l'AUC (area sotto la curva di concentrazione tempo / plasma) erano diminuite del 20% e del 12,4% rispettivamente. Distribuzione: dopo somministrazione endovenosa (IV) di dosaggio nei soggetti sani, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è stato 31 L, e la clearance corporea totale (CL) è stato 38 L / h. legame e legame con l'albumina sierica umana Protein era superiore al 98%. Metabolismo: Repaglinide è completamente metabolizzato dal biotrasformazione ossidativa e coniugazione diretta con l'acido glucuronico dopo il verificarsi di un IV o dose orale. I principali metaboliti sono un acido ossidato dicarbossilico (M2), l'ammina aromatica (M1) e il glucuronide acilico (M7). Il P-450 sistema enzimatico citocromo, in particolare 2C8 e 3A4, hanno dimostrato di essere coinvolto nella N-dealchilazione di repaglinide per M2 e l'ulteriore ossidazione a M1. I metaboliti non contribuiscono all'effetto ipoglicemizzante della repaglinide. Repaglinide sembra essere un substrato per attivo trasportatore della captazione epatica (organico proteina OATP1B1 anione trasporto). Escrezione: Entro 96 ore dopo la somministrazione di 14 C-repaglinide come una singola dose per via orale, circa il 90% del radiomarcato è stato recuperato nelle feci e circa l'8% nelle urine. Solo lo 0,1% della dose viene eliminato nelle urine come composto progenitore. Il principale metabolita (M2) ha rappresentato il 60% della dose somministrata. Meno del 2% del farmaco originario è stato recuperato nelle feci. Parametri farmacocinetici: I parametri farmacocinetici della repaglinide ottenuta da una dose singola, studio crossover su soggetti sani e da una dose multipla, in parallelo, la dose-proporzionalità (0,5, 1, 2 e 4 mg) studio in pazienti con diabete di tipo 2 sono riassunte nella seguente tabella: * Dosato prima dei pasti con tre pasti AbsBio = biodisponibilità assoluta Questi dati indicano che la repaglinide non accumula nel siero. Liquidazione dei repaglinide orale non ha cambiato il 0,5 - intervallo di dose mg 4, che indica una relazione lineare tra dose ed i livelli plasmatici di farmaco. La variabilità di esposizione: Repaglinide AUC dopo dosi multiple di 0,25-4 mg con ogni pasto varia in un ampio intervallo. I coefficienti intra-individuali e inter-individuali di variazione sono stati 36% e 69%, rispettivamente. AUC nel range di dosaggio terapeutico incluso 69-1005 ng / ml * h, ma l'esposizione AUC fino a 5417 ng / ml * h è stato raggiunto negli studi dosi di escalation senza conseguenze negative evidenti. Popolazioni speciali Geriatrici: volontari sani sono stati trattati con un regime a base di 2 mg preso prima di ciascuno dei 3 pasti. Non ci sono state differenze significative nella farmacocinetica repaglinide tra il gruppo di pazienti & lt; 65 anni di età e un gruppo relativamente dimensioni dei pazienti & ge; 65 anni di età (vedere PRECAUZIONI, geriatrica Usa). Pediatrica: Non sono stati effettuati studi in pazienti pediatrici. Genere: Un confronto della farmacocinetica nei maschi e femmine hanno mostrato l'AUC nel corso dei 0,5 mg al range di dosaggio di 4 mg per essere 15% al 70% più alto nelle donne con diabete di tipo 2. Questa differenza non si è riflesso nella frequenza degli episodi ipoglicemici (maschi: 16%; donne: 17%) o di altri eventi avversi. Rispetto al genere, nessun cambiamento nella raccomandazione generale dosaggio è indicato dal dosaggio per ogni paziente dovrebbe essere personalizzato per ottenere una risposta clinica ottimale. Corsa: Nessun studi di farmacocinetica per valutare gli effetti della razza sono stati effettuati, ma in uno degli Stati Uniti studio di 1 anno nei pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto ipoglicemizzante nel sangue era paragonabile tra i caucasici (n = 297) e afro-americani ( n = 33). In uno studio dose-risposta degli Stati Uniti, non vi era alcuna differenza evidente in esposizione (AUC) tra caucasici (n = 74) e gli ispanici (n = 33). Interazioni farmacologiche studi di interazione farmacologica condotti in volontari sani mostrano che Prandin ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulle proprietà farmacocinetiche della digossina, teofillina, o warfarin. La somministrazione concomitante di cimetidina con Prandin non ha alterato in modo significativo l'assorbimento e la disposizione di repaglinide. Inoltre, i seguenti farmaci sono stati studiati in volontari sani con la co-somministrazione di Prandin. Qui di seguito sono i risultati: CYP2C8 e CYP3A4 Inibitori / induttore Gemfibrozil e itraconazolo. La somministrazione concomitante di gemfibrozil (600 mg) e una dose singola di 0,25 mg Prandin (dopo 3 giorni di due volte al giorno 600 mg gemfibrozil) ha determinato un 8,1 volte superiore AUC repaglinide e repaglinide prolungata emivita 1,3-3,7 ore. La co-somministrazione con itraconazolo e una dose singola di 0,25 mg Prandin (il terzo giorno di un regime di 200 mg di dose iniziale, due volte al giorno 100 mg di itraconazolo) ha determinato un 1,4 volte superiore AUC repaglinide. La co-somministrazione di entrambi gemfibrozil e itraconazolo con Prandin ha determinato una AUC repaglinide 19 volte più elevata e prolungata repaglinide emivita di 6.1 ore. la concentrazione plasmatica della repaglinide a 7 h aumentata di 28,6 volte con gemfibrozil co-somministrazione e 70,4 volte con la combinazione gemfibrozil-itraconazolo (vedi CONTROINDICAZIONI. PRECAUZIONI, interazioni tra farmaci). Fenofibrato: La co-somministrazione di 200 mg di fenofibrato con una singola dose di 0,25 mg di repaglinide (dopo 5 giorni di una volta al giorno fenofibrato 200 mg) ha determinato invariati i valori AUC e la Cmax di entrambi i farmaci. Ketoconazolo. La co-somministrazione di 200 mg di ketoconazolo e una singola dose di 2 mg Prandin (dopo 4 giorni di una volta al giorno ketoconazolo 200 mg) ha determinato un aumento del 15% e il 16% in AUC e la Cmax. rispettivamente. Gli aumenti sono stati da 20,2 ng / mL a 23,5 ng / mL per C max e dal 38,9 ng / ml * h di 44,9 ng / ml * h per AUC. Trimetoprim: La co-somministrazione di 160 mg di trimetoprim e una dose singola di 0,25 mg Prandin (dopo 2 giorni di due volte al giorno e una dose il terzo giorno di trimetoprim 160 mg) ha determinato un aumento del 61% e del 41% nel AUC e la C max. rispettivamente. L'aumento delle AUC era di 5,9 ng / ml * h di 9,6 ng / ml * h e l'aumento di C max era da 4,7 ng / mL a 6,6 ng / mL. Ciclosporina. La co-somministrazione di 100 mg di ciclosporina con una singola dose di 0,25 mg di repaglinide (dopo due 100 mg di dosi di ciclosporina dodici ore di distanza) ha aumentato la repaglinide (0,25 mg) C max di 1,8 volte e l'AUC di 2,5 volte in uno studio di interazione con volontari sani (vedere PRECAUZIONI. Interazioni farmaco-farmaco). Rifampicina. La co-somministrazione di 600 mg di rifampicina e di una singola dose di 4 mg Prandin (dopo 6 giorni di una volta al giorno rifampicina 600 mg) ha determinato una riduzione del 32% e del 26% nel AUC e la Cmax. rispettivamente. I decrementi sono stati da 40,4 ng / mL a 29,7 ng / mL per C max e da 56,8 ng / ml * h di 38,7 ng / ml * h per AUC. In un altro studio, la somministrazione concomitante di 600 mg di rifampicina e di una singola dose di 4 mg Prandin (dopo 6 giorni di una volta al giorno rifampicina 600 mg) ha comportato una diminuzione del 48% e del 17% rispettivamente nel repaglinide mediana AUC e la mediana C max. I decrementi mediani erano da 54 ng / ml * hr a 28 ng / ml * h per l'AUC e da 35 ng / mL a 29 ng / mL per C max. Prandin somministrato da solo (dopo 7 giorni di una volta al giorno rifampicina 600 mg) ha comportato un calo di 80% e 79% rispettivamente nel repaglinide mediana AUC e Cmax. I decrementi sono stati da 54 ng / ml * hr a 11 ng / ml * h per l'AUC e da 35 ng / ml a 7,5 ng / mL per C max. Levonorgestrel & amp; Etinil Estradiolo: La co-somministrazione di una compressa di associazione di 0,15 mg di levonorgestrel e 0,03 mg di etinilestradiolo somministrato una volta al giorno per 21 giorni con 2 mg di Prandin somministrato tre volte al giorno (giorni 1-4) e una singola dose al giorno 5 ha portato al 20% aumenta in repaglinide, levonorgestrel, ed etinilestradiolo C max. L'aumento repaglinide C max era di 40,5 ng / mL a 47,4 ng / mL. Etinilestradiolo parametri AUC sono stati aumentati del 20%, mentre i valori repaglinide e levonorgestrel AUC è rimasta invariata. Simvastatina: La co-somministrazione di 20 mg di simvastatina e una singola dose di 2 mg Prandin (dopo 4 giorni di una volta al giorno simvastatina 20 mg e tre volte al giorno Prandin 2 mg) ha determinato un aumento del 26% in repaglinide C max da 23,6 ng / mL a 29,7 ng / mL. AUC è rimasta invariata. Nifedipina: La co-somministrazione di 10 mg di nifedipina con una singola dose di 2 mg Prandin (dopo 4 giorni di tre volte al giorno nifedipina 10 mg e tre volte al giorno Prandin 2 mg) ha portato a invariati i valori AUC e la Cmax di entrambi i farmaci. Claritromicina: La co-somministrazione di 250 mg di claritromicina e una dose singola di 0,25 mg Prandin (dopo 4 giorni di due volte al giorno claritromicina 250 mg) ha determinato un aumento del 40% e del 67% nel AUC e la Cmax. rispettivamente. L'aumento delle AUC era di 5,3 ng / ml * h di 7,5 ng / ml * h e l'aumento di C max era da 4,4 ng / mL a 7,3 ng / mL. Deferasirox: la somministrazione di deferasirox (30 mg / kg / giorno per 4 giorni) e repaglinide (dose singola di 0,5 mg) ha comportato un aumento repaglinide esposizione sistemica (AUC) di 2,3 volte di controllo e un aumento della C max del 62% (vedi precauzioni, interazioni tra farmaci). Insufficienza renale: monodose e allo stato stazionario farmacocinetica della repaglinide sono stati confrontati tra i pazienti con diabete di tipo 2 e la funzione renale normale (CrCl & gt; 80 mL / min), da lieve a moderata compromissione della funzione renale (CrCl = 40 & ndash; 80 mL / min), e grave della funzione renale insufficienza (CrCl = 20 & ndash; 40 ml / min). Sia AUC e la Cmax di repaglinide sono stati simili nei pazienti con normale e lieve compromissione moderata della funzionalità renale (valori medi 56,7 ng / ml * h vs 57,2 ng / ml * h e 37,5 ng / ml contro 37,7 ng / ml, rispettivamente.) I pazienti con funzionalità renale gravemente ridotta avevano elevati valori massimi medi di AUC e C (98,0 ng / ml * h e 50,7 ng / ml, rispettivamente), ma questo studio ha mostrato solo una debole correlazione tra i livelli di repaglinide e la clearance della creatinina. aggiustamento della dose iniziale non sembra essere necessario per i pazienti con lieve o moderata disfunzione renale. Tuttavia, i pazienti con diabete di tipo 2 che hanno gravi funzione renale dovrebbe iniziare la terapia Prandin con la dose di 0,5 mg & ndash; Successivamente, i pazienti devono essere attentamente titolati. Gli studi non sono stati condotti in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 20 ml / min o pazienti con insufficienza renale che richiede emodialisi. Insufficienza epatica: Una singola dose, aperto dello studio è stato condotto in 12 soggetti sani e 12 pazienti con malattia epatica cronica (CLD) classificati per Child-Pugh scala e caffeina gioco. I pazienti con moderata a grave compromissione della funzionalità epatica avevano concentrazioni sieriche più elevate e prolungate di entrambi repaglinide totale e non legata a soggetti sani (91,6 ng ml * h AUC sano /, i pazienti AUC CLD 368,9 ng / ml * h;.. C max, sano 46,7 ng / mL;. C max, i pazienti CLD 105,4 ng / mL).. L'AUC è stata statisticamente correlata con la clearance della caffeina. Nessuna differenza nei profili di glucosio è stata osservata tra i gruppi di pazienti. I pazienti con funzionalità epatica compromessa possono essere esposti a concentrazioni più elevate di repaglinide e dei suoi metaboliti associati di quanto farebbe pazienti con funzionalità epatica normale ricevere dosi usuali. Pertanto, Prandin deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Più lunghi intervalli tra le modifiche del dosaggio devono essere utilizzati per consentire la piena valutazione della risposta. Test clinici A quattro settimane, in doppio cieco, dose-risposta, controllato con placebo è stato condotto in 138 pazienti con diabete di tipo 2 con dosi che vanno da 0,25 a 4 mg, assunta con ciascuno dei tre pasti. La terapia Prandin ha provocato glucosio proporzionale alla dose abbassamento nel range di dosaggio pieno. i livelli di insulina plasmatici aumentati dopo i pasti e sono tornati verso basale prima del pasto successivo. La maggior parte del effetto ipoglicemizzante nel sangue a digiuno è stata dimostrata entro 1-2 settimane. In un doppio cieco, controllato con placebo, 3 mesi di studio di titolazione della dose, Prandin o placebo dosi per ogni paziente sono stati aumentati settimanale da 0,25 mg per 0,5, 1, e 2 mg, fino ad un massimo di 4 mg, fino a quando un plasma a digiuno glucosio (FPG) livello di & lt; 160 mg / dl è stato raggiunto o la dose massima raggiunta. La dose che ha raggiunto il controllo mirato o la dose massima è continuato fino alla fine dello studio. FPG e 2 ore di glicemia post-prandiale (PPG) sono aumentati nei pazienti trattati con placebo e diminuita in pazienti trattati con terapie. Differenze tra il repaglinide - e gruppi trattati con placebo sono stati -61 mg / dL (FPG) e -104 mg / dL (PPG). Il cambio tra i due gruppi in HbA1c. che riflette il controllo glicemico a lungo termine, è stato unità 1,7%. Prandin vs placebo Trattamento: Media FPG, PPG, e HbA1c variazioni rispetto al basale, dopo 3 mesi di trattamento: * P & lt; 0,05 per tra differenza di gruppo PL = placebo (N = 33) R = repaglinide (N = 66) Un altro doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto in 362 pazienti trattati per 24 settimane. L'efficacia di 1 e 4 mg dosi preprandiali è stata dimostrata con la riduzione della glicemia a digiuno e HbA1c al termine dello studio. HbA1c per il Prandin - trattata gruppi (1 e 4 gruppi mg combinati) alla fine dello studio è stato ridotto rispetto al gruppo trattato con placebo in precedenza na & IUML; ve pazienti e in pazienti precedentemente trattati con ipoglicemizzanti orali da unità 2,1% e unità 1,7%, rispettivamente. In questo studio a dose fissa, i pazienti che erano na & IUML; ve alla terapia orale ipoglicemizzanti agente e pazienti relativamente un buon controllo glicemico al basale (HbA1c al di sotto dell'8%) hanno mostrato una maggiore ipoglicemizzante tra cui una maggiore frequenza di ipoglicemia. I pazienti che sono stati trattati in precedenza e che avevano al basale HbA1c & ge; 8% ha segnalato ipoglicemia alla stessa velocità come i pazienti randomizzati a placebo. Non c'era nessun guadagno medio del peso corporeo quando i pazienti precedentemente trattati con ipoglicemizzanti orali sono stati passati a Prandin. Il guadagno medio di peso nei pazienti trattati con Prandin e non precedentemente trattati con sulfoniluree è stato del 3,3%. Il dosaggio di Prandin relativo al rilascio di insulina associata ai pasti è stata studiata in tre studi, tra cui 58 pazienti. Il controllo glicemico è stata mantenuta durante un periodo in cui il modello pasto e dosaggio era vario (2, 3 o 4 pasti al giorno; prima dei pasti x 2, 3, o 4) rispetto a un periodo di 3 pasti regolari e 3 dosi al giorno ( prima dei pasti x 3). È stato anche dimostrato che Prandin può essere somministrato all'inizio di un pasto, 15 minuti prima, o 30 minuti prima del pasto con l'effetto ipoglicemizzante stesso sangue. Prandin è stato confrontato con altri secretagoghi dell'insulina in studi clinici controllati di 1 anno per dimostrare la comparabilità di efficacia e sicurezza. L'ipoglicemia è stata riportata nel 16% dei 1228 pazienti Prandin, il 20% dei 417 pazienti gliburide, e il 19% dei 81 pazienti glipizide. Dei pazienti Prandin-trattati con ipoglicemia sintomatica, nessuno coma sviluppato o ricoveri. Prandin è stato studiato in combinazione con metformina in 83 pazienti non controllati in modo soddisfacente esercizio fisico, dieta, e la sola metformina. Prandin dose è stata titolata da 4 a 8 settimane, seguite da un periodo di mantenimento di 3 mesi. La terapia di combinazione con Prandin e metformina ha determinato significativamente maggiore miglioramento del controllo glicemico rispetto alla repaglinide o metformina in monoterapia. HbA1c è stato migliorato per unità 1% e glicemia a digiuno è diminuita di un ulteriore 35 mg / dL. In questo studio in cui il dosaggio di metformina è stata mantenuta costante, la terapia di combinazione di Prandin e metformina ha mostrato effetti con riguardo al Prandin dose di risparmiatori. La risposta maggiore efficacia del gruppo di combinazione è stata ottenuta con un dosaggio repaglinide giornaliero inferiore nel gruppo monoterapia Prandin (vedi tabella). Prandin e metformina Terapia: variazione media dal basale a glicemico parametri e di peso dopo 4 o 5 mesi di trattamento * * Sulla base di intent-to-treat e pugnale; p & lt; 0,05, per i confronti a coppie con Prandin e metformina. &Pugnale; p & lt; 0,05, per il confronto a coppie con metformina. Un regime terapia combinata di Prandin e pioglitazone è stato confrontato con la monoterapia sia con l'agente da solo in uno studio di 24 settimane che ha arruolato 246 pazienti precedentemente trattati con sulfoniluree o metformina in monoterapia (HbA1c & gt; 7,0%). Numero di pazienti trattati sono stati: Prandin (N = 61), il pioglitazone (N = 62), la combinazione (n = 123). Prandin dose è stata titolata durante le prime 12 settimane, seguite da un periodo di mantenimento di 12 settimane. La terapia di combinazione ha provocato significativamente maggiore miglioramento del controllo glicemico rispetto alla monoterapia (figura sotto). I cambiamenti rispetto al basale per completers a FPG (mg / dl) e HbA1c (%), rispettivamente sono: -39,8 e -0,1 per Prandin, -35,3 e -0,1 per pioglitazone e -92,4 e -1,9 per la combinazione. In questo studio in cui il dosaggio pioglitazone è stata mantenuta costante, il gruppo terapia di combinazione ha mostrato effetti rispetto a Prandin (vedi figura leggenda) la dose-sparing. La maggiore risposta efficacia del gruppo di combinazione è stata raggiunta a un più basso dosaggio repaglinide quotidiana che nel gruppo monoterapia Prandin. Significa aumento di peso associato con la combinazione, Prandin e la terapia con pioglitazone erano 5,5 kg, 0,3 kg e 2,0 kg rispettivamente. HbA Valori 1c da Prandin / Pioglitazone Combinazione di studio I valori HbA1c di settimana di studio per i pazienti che hanno completato lo studio (combinazione, n = 101; Prandin, N = 35, pioglitazone, N = 26). I soggetti con FPG di sopra di 270 mg / dL sono stati ritirati dallo studio. dose di pioglitazone: fissato a 30 mg / die; Prandin dose finale mediana: 6 mg / die per la combinazione e 10 mg / die per la monoterapia. Un regime terapia combinata di Prandin e rosiglitazone è stato confrontato con la monoterapia sia con l'agente da solo in uno studio di 24 settimane che ha arruolato 252 pazienti precedentemente trattati con sulfonilurea o metformina (HbA1c & gt; 7,0%). La terapia di combinazione ha provocato significativamente maggiore miglioramento del controllo glicemico rispetto alla monoterapia (tabella sotto). Gli effetti glicemici della terapia di combinazione sono stati dosi-sparing per quanto riguarda sia il dosaggio totale giornaliero Prandin e la dose totale rosiglitazone al giorno (vedi tabella leggenda). Una risposta maggiore efficacia del gruppo terapia di combinazione è stata ottenuta con metà della dose giornaliera mediana di Prandin e rosiglitazone, rispetto ai rispettivi gruppi monoterapia. Variazione media peso associato con la terapia di combinazione era maggiore di quella di Prandin monoterapia. I cambiamenti medi rispetto al basale nel glicemico Parametri e peso in 24 settimane Prandin / Rosiglitazone Combinazione di studio * * Sulla base di intent-to-treat e pugnale; p-value & le; 0.001 per il confronto a uno monoterapia & Dagger; p-value & lt; 0,001 per il confronto di Prandin Prandin è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete di tipo 2. Controindicazioni Prandin è controindicato in pazienti con: 1. chetoacidosi diabetica, con o senza coma. Questa condizione deve essere trattato con insulina. 2. diabete di tipo 1. 3. La somministrazione concomitante di gemfibrozil. 4. nota ipersensibilità al farmaco o ai suoi ingredienti inattivi. Precauzioni Generale: Prandin non è indicato per l'uso in combinazione con NPH-insulina (vedere reazioni avverse, eventi cardiovascolari). Non ci sono stati studi clinici che stabiliscono prova conclusiva della riduzione del rischio macrovascolare con Prandin o di qualsiasi altro farmaco anti-diabetico. L'ipoglicemia: Tutti i farmaci ipoglicemizzanti nel sangue per via orale, tra cui repaglinide sono in grado di produrre ipoglicemia. La corretta selezione dei pazienti, il dosaggio e istruzioni ai pazienti sono importanti per evitare episodi di ipoglicemia. Insufficienza epatica può causare livelli ematici elevati repaglinide e può diminuire la capacità gluconeogenici, entrambi i quali aumentano il rischio di gravi ipoglicemie. I pazienti anziani, debilitati o malnutriti, e quelli con surrene, ipofisi, epatica o insufficienza renale grave possono essere particolarmente suscettibili all'azione ipoglicemizzante dei farmaci ipoglicemizzanti. L'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani e nelle persone che assumono beta-adrenergici bloccanti. L'ipoglicemia è più probabile che si verifichi quando l'apporto calorico è carente, dopo l'esercizio fisico grave o prolungata, quando l'alcol è ingerito, o quando si utilizza più di un farmaco ipoglicemizzante. La frequenza di ipoglicemia è maggiore nei pazienti con diabete di tipo 2 che non sono stati precedentemente trattati con farmaci ipoglicemizzanti sangue per via orale (na & IUML; ve) o il cui HbA1c è meno dell'8%. Prandin deve essere somministrato con i pasti per ridurre il rischio di ipoglicemia. La perdita di controllo della glicemia: Quando un paziente stabilizzato con un qualsiasi regime diabetico è esposto a stress quali febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, si può verificare una perdita del controllo glicemico. In quei momenti, può essere necessario interrompere Prandin e somministrazione di insulina. L'efficacia di qualsiasi farmaco ipoglicemizzante nella riduzione del glucosio nel sangue per un livello desiderato diminuisce in molti pazienti per un periodo di tempo, che può essere dovuto alla progressione della gravità del diabete o ridotta capacità di risposta al farmaco. Questo fenomeno è noto come fallimento secondario, va distinta dal fallimento primario in cui il farmaco è inefficace in un singolo paziente quando il farmaco viene prima somministrato. aggiustamento adeguato di dosaggio e l'aderenza alla dieta deve essere valutata prima di classificare un paziente come un fallimento secondario. Informazioni per i pazienti I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e vantaggi di Prandin e di modi alternativi di terapia. Dovrebbero anche essere informati circa l'importanza di aderenza alle istruzioni dietetiche, di un programma di esercizio fisico regolare, e del controllo periodico della glicemia e HbA1c. I rischi di ipoglicemia, i suoi sintomi e trattamento, e le condizioni che predispongono al suo sviluppo e la somministrazione concomitante di altri farmaci ipoglicemizzanti dovrebbero essere spiegati ai pazienti e familiari responsabili. fallimento primario e secondario dovrebbe essere spiegato. I pazienti devono essere istruiti a prendere Prandin prima dei pasti (2, 3 o 4 volte al giorno prima dei pasti). Le dosi sono di solito prese entro 15 minuti del pasto ma il tempo può variare da immediatamente precedente il pasto per fino a 30 minuti prima del pasto. I pazienti che saltano un pasto (o un pasto in più) devono essere istruiti a saltare (o aggiungere) una dose per quel pasto. Risposta a tutte le terapie diabetici dovrebbe essere monitorato da misurazioni periodiche di glicemia a digiuno e livelli di emoglobina glicosilata con l'obiettivo di diminuire questi livelli verso il range di normalità. Durante la regolazione dosaggio, digiuno glucosio può essere utilizzato per determinare la risposta terapeutica. Successivamente, sia il glucosio e di emoglobina glicosilata devono essere monitorati. emoglobina glicosilata può essere particolarmente utile per valutare il controllo glicemico a lungo termine. Postprandiale test del glucosio livello può essere clinicamente utile nei pazienti in cui pre-pasto di sangue livelli di glucosio sono soddisfacenti, ma il cui complesso controllo glicemico (HbA1c) è inadeguata. Interazioni farmacologiche Dati in vitro indicano che Prandin è metabolizzata dal citocromo P450 2C8 enzimi e 3A4. Di conseguenza, il metabolismo della repaglinide può essere alterato da farmaci che influenzano questi sistemi enzimatici del citocromo P450 tramite induzione e inibizione. L'attenzione dovrebbe pertanto essere utilizzato in pazienti che sono in Prandin e che assumono inibitori e / o induttori di CYP2C8 e CYP3A4. L'effetto può essere molto significativo se entrambi gli enzimi sono inibiti allo stesso tempo con conseguente sostanziale aumento delle concentrazioni repaglinide plasmatiche. I farmaci che sono noti per inibire il CYP3A4 includono agenti antifungini quali ketoconazolo, itraconazolo e agenti antibatterici come eritromicina. I farmaci che sono noti per inibire CYP2C8 includono agenti come trimetoprim, gemfibrozil e montelukast. I farmaci che inducono il CYP3A4 e / o sistemi enzimatici 2C8 includono rifampicina, barbiturici, e carbamazepina. Vedere la sezione di farmacologia clinica, interazioni tra farmaci. Repaglinide sembra essere un substrato per attivo trasportatore della captazione epatica (organico proteina OATP1B1 anione trasporto). I farmaci che inibiscono OATP1B1 (ad esempio ciclosporina) possono ugualmente avere il potenziale per aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide. Vedere la sezione di farmacologia clinica, interazioni tra farmaci. I dati in vivo da uno studio che ha valutato la co-somministrazione di un citocromo P450 3A4, claritromicina, con Prandin ha determinato un aumento clinicamente significativo dei livelli repaglinide plasma. Inoltre, un aumento dei livelli plasmatici di repaglinide è stato osservato negli studi che hanno valutato il co-somministrazione di Prandin con trimetoprim e Prandin con deferasirox, sia citocromo P-450 enzima 2C8 inibitori. Questi aumenti dei livelli plasmatici repaglinide possono richiedere un aggiustamento della dose Prandin. Vedere la sezione di farmacologia clinica, interazioni tra farmaci. Gemfibrozil è aumentato in modo significativo l'esposizione Prandin. Pertanto, i pazienti non devono assumere Prandin con gemfibrozil. Vedere la sezione di farmacologia clinica, interazioni tra farmaci. e controindicazioni. L'azione ipoglicemizzante di agenti ipoglicemizzanti nel sangue per via orale può essere potenziato da alcuni farmaci, tra cui gli agenti anti-infiammatori non steroidei e altri farmaci che sono altamente legato alle proteine, salicilati, i sulfamidici, ciclosporina, cloramfenicolo, cumarine, probenecid, inibitori della monoamino ossidasi, e beta adrenergici agenti di blocco. Quando tali farmaci sono somministrati a un paziente trattato con ipoglicemizzanti sangue per via orale, il paziente deve essere osservato da vicino per ipoglicemia. Quando questi farmaci vengono ritirati da un paziente trattato con ipoglicemizzanti sangue per via orale, il paziente deve essere osservato attentamente per la perdita del controllo glicemico. Alcuni farmaci tendono a produrre iperglicemia e possono portare alla perdita del controllo glicemico. Questi farmaci comprendono gli tiazidi e altri diuretici, corticosteroidi, fenotiazine, prodotti tiroidei, estrogeni, contraccettivi orali, fenitoina, acido nicotinico, simpaticomimetici, dei canali del calcio farmaci bloccanti, e isoniazide. Quando questi farmaci vengono somministrati a un paziente trattato con ipoglicemizzanti sangue per via orale, il paziente deve essere osservato per la perdita del controllo glicemico. Quando questi farmaci vengono ritirati da un paziente trattato con ipoglicemizzanti sangue per via orale, il paziente deve essere osservato da vicino per ipoglicemia. Cancerogenesi, mutagenesi e Alterazione della fertilità studi di cancerogenesi a lungo termine sono stati eseguiti per 104 settimane a dosi fino al 120 mg / kg di peso corporeo / giorno (ratti) e 500 mg / kg di peso corporeo / giorno (topi) o di esposizione di circa 60 e 125 volte clinica, rispettivamente, su base mg / m 2. Nessuna evidenza di carcinogenicità negli topi o ratti femmina. In ratti maschi, vi è stato un aumento dell'incidenza di adenomi benigni della tiroide e del fegato. La rilevanza di questi risultati per l'uomo non è chiara. Le dosi senza effetto per queste osservazioni nei ratti maschi sono stati 30 mg / kg di peso corporeo / giorno per i tumori della tiroide e 60 mg / kg di peso corporeo / giorno per i tumori del fegato, che sono più di 15 e 30 volte, rispettivamente, l'esposizione clinica su un mg / m 2 basi. Repaglinide era non-genotossico in una serie di in vivo e in vitro: mutagenesi batterica (test di Ames), in vitro in avanti mutazione delle cellule in cellule V79 (HGPRT), in vitro cromosomica test di aberrazione nei linfociti umani, non programmato e replicando la sintesi del DNA nel fegato di ratto e nel topo vivo e test del micronucleo di ratto. La fertilità di ratti maschi e femmine era influenzata dalla somministrazione repaglinide a dosi fino a 80 mg / kg di peso corporeo / giorno (le femmine) e 300 mg / kg di peso corporeo / giorno (maschi); più di 40 volte l'esposizione clinica su base mg / m 2. Gravidanza gravidanza categoria C Effetti teratogeni. Sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Repaglinide non era teratogena nel ratto e nel coniglio a dosi 40 volte (ratti) e circa 0,8 volte (coniglio) di esposizione clinica (su base mg / m 2) durante la gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, Prandin deve essere usato durante la gravidanza solo se è chiaramente necessario. Poiché le informazioni recente suggerisce che i livelli di glucosio nel sangue anomali durante la gravidanza sono associati ad una maggiore incidenza di anomalie congenite, molti esperti raccomandano che l'insulina essere usato durante la gravidanza per mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla norma. Effetti non teratogeno. Prole di dighe ratti esposti a repaglinide a 15 volte l'esposizione clinica su base mg / m 2 nei giorni 17 e 22 di gestazione e durante l'allattamento sviluppato deformità scheletriche non teratogeni, comprensivi di accorciare, ispessimento, e flessione dell'omero durante il periodo post-natale. Questo effetto non è stato osservato a dosi fino a 2,5 volte l'esposizione clinica (su base mg / m 2) nei giorni da 1 a 22 di gravidanza o al più elevate dosi somministrate nei giorni 1 a 16 di gravidanza. Rilevante l'esposizione umana non si è verificato fino ad oggi e quindi la sicurezza della somministrazione Prandin durante la gravidanza o l'allattamento non può essere stabilita. Le madri che allattano In studi sulla riproduzione dei ratti, sono stati rilevati livelli misurabili di repaglinide nel latte materno delle dighe e riduce i livelli di glucosio nel sangue sono stati osservati nei cuccioli. studi Fostering Croce hanno indicato che alterazioni scheletriche (vedere Effetti non teratogeno) potrebbero essere indotti in cuccioli di controllo allattati da madri trattate, anche se questo è avvenuto in misura minore rispetto a quei cuccioli trattati in utero. Anche se non è noto se la repaglinide è escreta nel latte materno alcuni agenti orali sono noti per essere escreto attraverso questa via. Poiché il potenziale di ipoglicemia nei lattanti può esistere, e per gli effetti sugli animali che allattano, una decisione dovrebbe essere presa come se Prandin deve essere interrotto nelle donne che allattano, o se deve essere interrotto in. Se Prandin viene interrotta e se la dieta da sola non è sufficiente per il controllo della glicemia, terapia insulinica deve essere considerata. uso pediatrico Non sono stati effettuati studi in pazienti pediatrici. Usa Geriatric Negli studi clinici repaglinide di 24 settimane o maggiore durata, 415 pazienti sono stati oltre 65 anni di età. In un anno, gli studi con controllo attivo, non sono state osservate differenze di efficacia o gli eventi avversi tra questi soggetti e quelle di meno di 65 oltre all'aumento relativo all'età prevista per eventi cardiovascolari osservati per Prandin e farmaci di confronto. Non c'era alcun aumento nella frequenza o la gravità delle ipoglicemie nei soggetti anziani. Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani alla terapia Prandin non può essere escluso. Reazioni avverse Prandin è stato somministrato a 2931 individui durante gli studi clinici. Circa 1500 di questi individui con diabete di tipo 2 sono stati trattati per almeno 3 mesi, 1000 per almeno 6 mesi, e 800 per almeno 1 anno. La maggior parte di questi individui (1228) ha ricevuto Prandin in una delle cinque di 1 anno, gli studi con controllo attivo. I farmaci di confronto in questi studi di 1 anno erano sulfoniluree orali (SU), tra cui gliburide e glipizide. Test clinici sovradosaggio I pazienti devono essere attentamente monitorati per un minimo di 24 a 48 ore, dal momento che l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un iniziale recupero. Le reazioni ipoglicemiche gravi con coma, convulsioni, o altri danni neurologici si verificano di rado, ma costituiscono le emergenze mediche che richiedono un ricovero immediato. Se coma ipoglicemico viene diagnosticata o sospetta, il paziente dovrebbe essere data una rapida iniezione endovenosa di concentrati (50%), soluzione di glucosio. La terapia di combinazione
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